炎症性肠病（IBD）是一种病因未明的非特异性消化道炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其特征为慢性炎症导致消化道黏膜损伤。2017年全球IBD总患病人数达680万，预计2025年我国IBD患者将达到150万。

目前IBD主要治疗方式为包括生物制剂在内的内科治疗，但约1/3患者对生物制剂原发性失应答，1/3患者在维持治疗期间发生继发性失应答。随着生物学基础研究及临床试验深入，干细胞疗法有望拓宽IBD治疗方式。

1、干细胞动态维持肠道内稳态 

肠道作为人体最大器官，其隐窝结构使其在物理、化学及病原微生物侵害下维持内稳态。隐窝底部存在肠干细胞（ISC），通过不断分化和自我再生实现肠道上皮细胞更新。

储备ISC群位于隐窝底部"+4"位置，Bmi1、mTert、Hopx和Lrig1为其标志物。活性ISC分化成祖细胞，沿肠道隐窝绒毛轴增殖分化，Lgr5为活性ISC重要标志物。肠道受损时，+4 ISC活化成Lgr5+ISC补充干细胞池，同时Lgr5+ISC具有分化补充+4ISC潜能，二者动态平衡维持肠道干细胞池自我更新。

肠道受损后的修复过程主要分为三步：

破损隐窝分泌炎症因子刺激正常隐窝肠上皮细胞迁移正常隐窝底部ISC分化补充肠上皮细胞并发生迁移

迁移后细胞分裂分化形成新隐窝，实现损伤黏膜修复再生

2、免疫细胞调控ISC干预肠道内稳态 

2.1T细胞直接调控ISC 

CD和UC患者均存在Th1及Th2免疫异常，Th1免疫异常多见于CD，Th2免疫反应异常多见于UC。单细胞测序发现MHCII在Lgr5+ISC中高表达，通过与T细胞相互作用影响ISC分化。Th1-类器官共培养促进ISC向潘氏细胞分化，Th2-共培养促进向簇细胞分化，异常免疫反应导致ISC池耗竭。

2.2固有免疫细胞间接调控ISC 

固有免疫细胞（ILC）为肠道免疫重要组成部分，黏膜损伤后ILCs分泌IL-22，诱导Lgr5+ISC发生STAT3磷酸化，独立经典分化途径实现肠上皮再生。IL-22治疗可加速肠干细胞池恢复，增加肠上皮再生，降低肠黏膜损伤。

2.3其他免疫细胞作用 

巨噬细胞通过分泌IL-6、IL-8、IFN-γ和TGF-β1促进肠上皮成熟，通过集落刺激因子1维持ISC再生。树突状细胞通过分泌多种细胞因子激活类器官NF-κB2信号通道，调节肠上皮细胞增殖和凋亡。

3 干细胞治疗临床研究进展 

3.1造血干细胞临床研究 

HSC移植可重置免疫系统，自上世纪90年代首次应用于CD治疗以来，多项研究表明其可使难治性CD患者实现临床缓解。然而，自体HSC移植无法解决遗传易感性导致疾病复发率较高，且存在频繁严重不良反应，临床应用受到限制。

3.2 间充质干细胞临床研究 

MSC具有免疫抑制作用，通过PGE2和IL-10极化M2巨噬细胞，调节T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖分化。自2003年首次报道注射MSC成功治愈直肠阴道瘘以来，多个临床试验证明了MSC治疗CD肛瘘的安全性和有效性。

MSC治疗CD相关临床试验主要结果

研究 病例数 治疗结果 不良反应

García-Olmo等(2005) 4 8周时75%瘘管愈合 无

García-Olmo等(2009) 14 MSC组71%愈合vs对照组14% 15项AE，4项SAE

Ciccocioppo等(2011) 10 8周时67%瘘管愈合，1年无复发 无

Panés等(2016) 212 24周愈合率MSC 50% vs 安慰剂34% 安全性良好

干细胞治疗为IBD提供了新的治疗思路。通过补充和修复ISC池，干细胞移植有望重建受损的肠上皮屏障，实现黏膜愈合，随着研究的深入和技术的进步，干细胞治疗有望成为IBD的重要治疗手段。

参考文献

[1] Ng SC, et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease. Lancet, 2017.

[2] Kaplan GG, et al. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2017.

[3] Biton M, et al. T helper cell cytokines modulate intestinal stem cell renewal and differentiation. Cell, 2018.